Natural de Roma, foi escravo de Aurélio Carpoforo. Conta-se que Aurélio era cristão e pelas suas convicções acabou concedendo a liberdade a Calisto a quem, inclusive, doou uma soma para que ele pudesse abrir o próprio negócio. Sucede que Calisto, não aproveitando a oportunidade, chegou a apropriar-se de certa quantia de Aurélio e consequentemente acabou fugindo, mas acabou sendo capturado e teve de trabalhar para devolver o dinheiro furtado.

O Papa Zeferino, então, acabou contratando os serviços de Calisto. Desempenhou-se tão bem nas suas atividades, que acabou sendo nomeado secretário e posteriormente, homem de confiança e conferiu-lhe o diaconato. Ficou muito famoso pelo empreendimento de grandes feitos administrativos, dentre os quais a organização das catacumbas de Roma, onde estavam depositadas as relíquias dos santos da Igreja primitiva. Grande parte destas catacumbas ficaram muito conhecidas e levam o seu nome, famosas catacumbas de São Calisto.

Após o martírio de São Zeferino, o clero e o povo de Roma elegeram São Calisto como a pessoa mais preparada para assumir o governo da Igreja. Havia, muito antes, declarado publicamente seus pecados, afirmando que, se um pecador sinceramente contrito, se entregasse à penitência e deixasse para trás suas maldades, poderia voltar a ser admitido entre os fiéis cristãos católicos, e que nenhum bispo o poderia destituir.

Durante seu pontificado, converteu muitos romanos ao cristianismo e curou a vários doentes que padeciam de graves enfermidades. Também defendeu e consolou a muito cristãos, vítimas de perseguições movidas pelos pagãos. Combateu com constância as heresias adocianistas e modalistas.

Foi ele também vítima de uma grande insurreição popular. Assumindo o Imperador Alexandre Severo, não conseguindo deter o ódio popular, mandou prender Calisto. Finalmente, por ordem imperial, São Calisto foi jogado num poço profundo, que foi coberto até a boca com terra e diversos escombros.