Nasceu no dia 8 de março de 1495, em Montemor-o-Novo, Portugal.

Sua vida foi marcada por constante busca de aventuras. Aos 8 anos, fugiu de casa. Foi pastor, camponês, soldado, vaqueiro, pedreiro, mascate, enfermeiro, livreiro e santeiro. Viajou por toda a Europa e andou pela África. Por várias vezes, correu perigo de vida. Conta-se que sua mãe morreu de tristeza e de saudade do filho desaparecido, e que o pai se fez monge.

Ao retornar de Gibraltar, montou uma pequena livraria em Granada, Espanha. Assistindo a um sermão de São João d’Ávila sobre o mártir São Sebastião, João de Deus foi tocado pela graça. Pôs-se a bater no peito e a gritar dentro da Igreja, pedindo misericórdia a Deus e que perdoasse seus pecados. Botou fogo nos livros e, maltrapilho, vagava pelas ruas, batendo no peito e confessando seus pecados. Colocaram-no em um hospício, julgando-o louco.

Experimentou na própria carne o tratamento desumano a que eram submetidos os doentes mentais. Aconselhado por São João d’Ávila, dedicou totalmente sua vida aos desvalidos. Fundou numerosos hospitais, onde os doentes eram tratados como seres humanos e como filhos de Deus. A ele juntaram-se colaboradores que deram origem aos irmãos dos Enfermos. Morreu em Granada, no dia 8 de março de 1550. Leão XIII o declarou “Patrono dos Hospitais”.