Nasceu em Paola, Calábria, Itália, em 27 de março de 1416. Com 15 anos ingressou no Convento de São Marcos Argentano, em Cosenza; ali ele manifestou fortes dons de piedade e inclinação à oração. Ao término da sua permanência no convento, fez uma verdadeira peregrinação, com seus pais, em busca de uma vida religiosa mais apropriada para si: esteve em Assis, Montecassino, Roma, Loreto e Monte Luco.

Retornando a Paola, iniciou um período de vida eremítica em um lugar inacessível das propriedades da família. Aos poucos, outros, cada vez mais numerosos, se uniram à sua experiência, reconhecendo-o como guia espiritual.

Em 17 de maio de 1474, o Papa Sisto IV reconheceu, oficialmente, a nova Ordem, que recebeu o nome de Congregação Paulina dos Eremitas de São Francisco de Assis. O reconhecimento da Regra, com o nome atual da Ordem dos Mínimos, ocorreu com o Papa Alexandre VI.

Por meio dos mercadores napolitanos, a fama de Francisco chegou até à corte de Luís XI, na França. Enfermo, o rei pediu ao Papa Sisto IV para mandar o eremita ir ter com ele em seu leito. Tanto o Papa como o rei de Nápoles notaram neste convite a possibilidade de vantagens políticas. Francisco, no entanto, obedeceu, com um pouco de desprazer, ao pedido do Papa, pois ele estava acostumado a seu eremitério e não se adaptaria facilmente à vida de corte. À sua chegada, o rei Luís XI ajoelhou-se aos seus pés, mas nunca recobrou sua saúde; porém, a presença do eremita na corte contribuiu para melhorar as relações entre o papado e a monarquia francesa.

Francisco permaneceu 25 anos além dos Alpes, trabalhando a terra como camponês, mas a sua fama aumentava sempre mais como reformador e penitente.

São Francisco de Paula morreu em Tours, em 2 de abril de 1507. Foi canonizado em 1º de maio de 1519, apenas doze anos após a sua morte, pelo Papa Leão X.