Nasceu no ano de 306 em Nísibe, atual Turquia, aos 18 anos foi batizado e logo depois tornou-se diácono. Escolhido pelo Bispo de Nísibe, Tiago, dirigiu a Escola Nisibeana, formando os catecúmenos, os batizados que queriam aprofundar a fé e os futuros presbíteros.

Em 364 mudou-se para Edessa, onde continuou lecionando, até sua morte, em 373. Responsável pelas Filhas do Pacto, um grupo de virgens, as formou sobre a Sagrada Escritura e sobre canto litúrgico. Para combater a heresia propagada por Bardesan e Harmônio, compôs hinos litúrgicos que facilmente foram assimilados pelo povo. Através de lições para a escola de catequese, homilias, hinos litúrgicos e populares, inspirados nas Sagradas Escrituras, no ensinamento dos Padres, ensinou a verdadeira doutrina.

Santo Efrém destacou-se pela inspiração mariana em muitos de seus hinos. Há quem defensa que no século IV ele já havia intuído a Imaculada Conceição de Maria quando escreveu: “Tu e tua mãe, Senhor, sois os únicos perfeitamente belos… Em tua mãe não existe mancha nenhuma”.

A grandeza literária de Santo Efrém está principalmente nos seus hinos. Através de histórias, imagens e símbolos, que em forma de poesias, cânticos e orações, ele faz teologia: a partir da Sagrada Escritura reflete poeticamente sobre o mistério da redenção. Ele considera que a origem dos erros teológicos está do desejo de querer apreender Deus através do pensamento filosófico e racionalista, ao passo que Deus só pode ser compreendido pelas imagens e pelos símbolos que a Sagrada Escritura e a criação apontam. A sua cristologia parte dos títulos bíblicos de Cristo: rei, pastor, noivo, médico… A sua interpretação sobre a Santíssima Trindade é feita a partir de elementos da natureza: sol, fogo, raio, calor, árvore, fruto…

A igreja siríaca o considere uma coluna da Igreja, boca eloquente, profeta dos sírios, harpa do Espirito Santo, poeta da Virgem. Mesmo escrevendo exclusivamente em siríaco, seu pensamento foi acolhido na igreja grega e na latina. Pela importância dos seus escritos, em 1950 ele recebeu o título de Doutor da Igreja.