Nasceu em Damasco, na Síria, no seio de uma influente família árabe-cristã. Ainda jovem, herdou do seu pai o cargo de administrador do califado local. Pelo fato de ter estudado filosofia e teologia, em Constantinopla foi deportado como escravo para a Síria. Este fato, porém, foi determinante para ele: após alguns anos, deixou a vida de corte para seguir a vida monacal.

Durante o ano 700, escolheu seguir a vida ascética. Porém, antes de entrar para o mosteiro de São Sabas, situado entre Jerusalém e Belém, despojou-se de tudo: distribuiu seus bens aos pobres, concedeu a liberdade aos servos e fez uma peregrinação a pé pela Palestina. Em São Sabas, tornou-se monge, junto com seu irmão – o futuro Bispo de Maiouna.

Ao ser ordenado sacerdote, aceitou o cargo de pregador titular na Basílica do Santo Sepulcro, em Jerusalém. Ali transcorreu grande parte da sua vida, extraindo da oração e da meditação o alimento, que aumentou a sua fé e a da Igreja, à qual deu uma grande contribuição, com seus escritos, obras e hinos.

Na época de João Damasceno, as imagens sagradas não eram muito difundidas entre os cristãos, por causa de uma herança, proveniente da tradição do Antigo Testamento, que proibia toda e qualquer reprodução da imagem de Deus. Contra os assumiu o papel de ferrenho defensor das imagens, empreendendo uma luta, por toda a sua vida. Sua arma principal era a teologia e sua principal tese foi um dos fundamentos da fé cristã: a Encarnação, ou seja, Deus, ao se tornar homem, passou do invisível ao visível, com sua carne e sangue. São João Damasceno foi o primeiro a fazer a distinção, no culto público e privado dos cristãos, entre a adoração e a veneração.

Devido à sua profunda cultura teológica Leão XIII, em 1890, o proclamou Doutor da Igreja, por sua contribuição dada à Igreja Oriental.