Nasceu na França, em 1310, e tornou-se beneditino da Abadia de Chiriac. Após estudar direito canônico, passou a ensiná-lo em Montpellier, Toulouse, Paris e Avignon, e depois tornou-se monge em Cluny. Clemente nomeou-o abade em 1362. Sob Clemente VI, ele foi legado em Milão, e, sob Inocêncio VI, em Nápoles. Foi eleito em Avignon em 6 de novembro de 1362.

Desde o início de seu pontificado, várias personalidades convidaram-no, devido à sua santidade e dedicação, a que regressasse a Roma. Santa Brígida da Suécia, viúva cuja ordem Urbano aprovou, recebeu revelações de Jesus pedindo o retorno de Urbano à Cidade Eterna. O poeta Petrarca, em nome de seus concidadãos, solicitou o mesmo, tal como o Imperador Carlos IV. Evidentemente, a corte francesa não gostou muito da ideia.

Por fim, Urbano resolveu arriscar; para assisti-lo e proporcionar segurança, Carlos IV se ofereceu para acompanhá-lo. Em 1365, o imperador chegou a Avignon e, juntos, os dois chefes da cristandade se prepararam para entrar naquela que era, em teoria, a capital comum de ambos. Seguindo para o sul até Arles, Carlos foi coroado rei da Borgonha. Ele seria o último imperador a ter todas as quatro coroações.

O regresso de Urbano a Roma foi precário; ele terminou passando algum tempo em lugares mais seguros, a exemplo de Viterbo. Em 1368, Carlos IV o encontrou lá antes de ir a seu próprio palácio em Sena, e um ataque em 1369 convenceu o imperador de que Praga seria um local melhor. Assim, ele partiu em segredo. Mas o outro imperador, João V Paleólogo, foi a Roma para se reconciliar com o papado. Como defendia essa aproximação e a Cruzada, Urbano recebeu-o e o reconciliou. Porém, os príncipes orientais se recusaram a se unir para ajudar os cristãos orientais, arruinando a tentativa; agora os turcos estavam à solta na Bulgária e na Trácia e praticamente sitiavam Constantinopla.

Por fim, a oposição dos Visconti e de outros fez Urbano voltar para Avignon em setembro de 1370. Morreu logo após o regresso, cumprindo uma profecia de Santa Brígida. Ele foi beatificado em 1870.