Nascido na Sardenha, seguindo o exemplo de tantos provincianos abastados e dotados de muita inteligência, fora a Roma para completar os estudos e abraçar uma carreira de boa remuneração como a política ou o direito. Eusébio não era seu nome de nascimento. Com este nome recebeu o batismo em Roma, após sua conversão ao cristianismo.

A razão disso é que foi o próprio Papa Eusébio quem o batizou e o jovem sardo fez questão de ter esse nome, seguindo o exemplo dos libertos que assumiam, por gratidão aos patrões, os nomes destes, depois que eles os libertavam da escravidão.

De leitor da Igreja de Roma, em breve espeço de tempo foi ordenado sacerdote e depois em 345, bispo com sede em Vercelli. Nos 26 anos de episcopado foi para a cidade piemontesa um pastor zeloso, de múltiplas iniciativas, generosamente interessado na vida da Igreja, também além dos limites da sua diocese. Em Vercelli consagrou a primeira catedral, adaptando o antigo templo pagão dedicado à deusa Vesta e introduzindo novo ritual litúrgico. A intuição mais original, no setor da pastoral, foi a que se refere ao clero diocesano, que reuniu em vida comum nos vários povoados do seu território. Aquela experiência, por ele introduzida pela primeira vez no Ocidente, seria retomada doze séculos mais tarde pelos vários reformadores do clero.

Nas acirradas batalhas teológicas, ele se alinhou entre os defensores da fé de Niceia a Santo Atanásio. Por opor-se ao arianismo, foi exilado pelo imperador Constâncio. Foi enviado com algemas até à distante Palestina, onde permaneceu por seis anos fechado numa prisão de Citópolis. Libertado, foi visitar Santo Atanásio, com quem esteve por breve período. Chegando à sua sede, colaborou com Santo Hilário de Poitiers para curar as feridas produzidas pela heresia na Igreja do Norte.